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Estudios clínicos: Abordaje de trastornos tromboembólicos agudos y crónicos

Programa EINSTEIN

GUÍA DE DOSIFICACIÓN
MANEJO PRÁCTICO
INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR

Tratamiento de enfermedad tromboembólica venosa:
el programa EINSTEIN

El programa del estudio clínico EINSTEIN está conformado por tres estudios aleatorizados de fase 3 de rivaroxabán para el tratamiento de ETV y para la prevención a largo plazo de la ETV recurrente. Es el único programa clínico que ha investigado un anticoagulante oral nuevo como tratamiento de TVP y como tratamiento de EP aguda en estudios separados.

  • EINSTEIN DVT: rivaroxabán vs. enoxaparina más un antagonista de la vitamina K (AVK) en el tratamiento de TVP aguda sin EP sintomática.
  • EINSTEIN PE: rivaroxabán vs. enoxaparina más un AVK en el tratamiento de EP aguda con o sin TVP sintomática.
  • EINSTEIN EXT: rivaroxabán vs. placebo como prevención a largo plazo de TVP sintomática recurrente en pacientes que ya han recibido terapia anticoagulante de 6 a 12 meses para TVP o EP.

Diseño de EINSTEIN DVT5

Terapia con un solo medicamento con rivaroxabán por vía oral vs. terapia doble con enoxaparina por vía subcutánea y AVK por vía oral.

La TVP aguda es un trastorno frecuente. El tratamiento estándar actual es la terapia doble con un agente parenteral (como heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular o fondaparinux) más un AVK seguido por un AVK solo ajustado mediante índice internacional normalizado (INR).1 Aunque el tratamiento a corto plazo con el tratamiento estándar actual es eficaz, el manejo de la TVP aguda con terapia con AVK en paciente ambulatorio sigue siendo difícil. Muchas de las dificultades se relacionan con las limitaciones de la terapia con AVK, las cuales incluyen:2

  • Ventana terapéutica estrecha
  • Necesidad de monitoreo de la coagulación y ajuste de la dosis con regularidad
  • Múltiples interacciones con alimentos y medicamentos
  • Limitaciones en el estilo de vida

Rivaroxabán, como nuevo anticoagulante por vía oral, supera muchas de estas limitaciones. Tiene un inicio de acción rápido, por lo que no necesita una terapia de transición con agentes parenterales.

No requiere monitoreo rutinario de la coagulación y tiene menos interacciones con medicamentos que se recetan de forma frecuente; por lo tanto, rivaroxabán ofrece una opción terapéutica conveniente y simplificada para los pacientes, con el consecuente impacto positivo en la vida diaria.

Objetivo

El objetivo principal de EINSTEIN DVT fue determinar si un abordaje con un solo medicamento con rivaroxabán por vía oral era al menos tan eficaz como (no inferior a) la terapia doble con enoxaparina/AVK y comparar la seguridad de estos dos abordajes como tratamiento de los pacientes con TVP aguda sintomática sin EP sintomática.

Diseño del estudio

EINSTEIN DVT fue un estudio aleatorizado, abierto, dirigido por eventos y de no inferioridad de 3449 pacientes con una duración de tratamiento predefinida de 3, 6 o 12 meses. Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria para que recibieran uno de los siguientes esquemas:

  • Rivaroxabán por vía oral de 15 mg dos veces al día por 3 semanas seguido de 20 mg una vez al día por el resto del periodo de tratamiento.
  • Enoxaparina por vía subcutánea ajustada por el peso corporal dos veces al día al menos por 5 días más un AVK, seguido de un AVK solo a dosis ajustada (INR objetivo de 2.0 a 3.0) por el resto del periodo de tratamiento.
Einstein dvt study design co

Criterios de valoración

  • El criterio de valoración principal de eficacia fue ETV sintomática recurrente: la combinación de TVP recurrente o EP fatal o no fatal
  • El desenlace principal de seguridad fue hemorragia clínicamente relevante, definida como la combinación de hemorragia mayor o hemorragia no mayor clínicamente relevante; la hemorragia mayor se definió como hemorragia manifiesta asociada a cualquiera de los siguientes:
    • Una disminución en la hemoglobina de 2 g/dl o más
    • Una transfusión de dos o más unidades de paquetes globulares o de sangre total
    • Que oucrriera en un órgano crítico, como intracraneal o retroperitoneal
    • Muerte

Resultados del estudio EINSTEIN DVT5

Eficacia y seguridad de rivaroxabán en el tratamiento de la trombosis venosa profunda

El estudio EINSTEIN DVT cumplió su criterio de valoración principal de eficacia y mostró que un abordaje de un solo medicamento con rivaroxabán por vía oral fue al menos tan eficaz (no inferior a) como la terapia doble convencional (enoxaparina por vía subcutánea más antagonista de la vitamina K [AVK] seguido de AVK solo), con un perfil de seguridad similar, para el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) aguda sintomática.

Hubo una mejoría en el beneficio clínico neto de rivaroxabán en comparación con enoxaparina/AVK, alcanzada mediante la reducción de la enfermedad tromboembólica venosa recurrente y una menor incidencia numérica de hemorragia mayor.

En conclusión, el estudio EINSTEIN DVT demostró que un esquema con dosis fija de rivaroxabán por vía oral ofrece una alternativa eficaz y conveniente con un solo medicamento, con una seguridad confiable, al tratamiento estándar actual de terapia doble para el tratamiento de la TVP aguda.

Características demográficas de los pacientes

Se realizó una correlación adecuada en los dos grupos del estudio, con características demográficas y clínicas similares:

  • Edad media: ~56 años
  • ~57 % era de sexo masculino
  • ~83 % tenía un peso corporal >50 a 100 kg
  • ~69 % tenía una depuración de creatinina ≥80 ml/min y otro 23 % se clasificó con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina de 50–79 ml/min)
  • ~19 % había experimentado un evento tromboembólico venoso antes de la TVP aguda sintomática, el cual los hizo aptos para incluirlos en el estudio

Criterio de valoración principal de eficacia: la terapia con un solo medicamento con rivaroxabán fue no inferior a la terapia doble con enoxaparina más AVK como tratamiento de EP aguda

El desenlace primario de eficacia (combinación de EP no fatal o fatal, o de TVP) ocurrió en 50/2419 (2.1%) pacientes tratados con rivaroxabán, en contraste con 44/2413 (1.8%) pacientes tratados con terapia estándar (p<0.003 para la no inferioridad).

Einstein dvt primary effect

Fuente: The EINSTEIN PE Investigators. (2012). AVK, antagonista de la vitamina K.

Efficacy outcome rivaroxaban vs enoxaparin vka

IC, intervalo de confianza; TVP, trombosis venosa profunda; EP, embolia pulmonar; AVK, antagonista de la vitamina K; ETV, enfermedad tromboembólica venosa.
*Combinación de EP no fatal o fatal

Desenlace de seguridad: tasas similares de hemorragia con rivaroxabán y enoxaparina/AVK

Los pacientes del estudio EINSTEIN DVT toleraron bien el rivaroxabán y la tasa de hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante fue similar a la de enoxaparina más AVK seguido de AVK solo.

Safety outcome hazard ratio rivaroxaban enoxaparin vka

IC, intervalo de confianza; EP, embolia pulmonar; AVK, antagonista de la vitamina K.

Rivaroxabán ofrece un beneficio clínico neto superior.

Un criterio de valoración secundario clave en el estudio fue el beneficio clínico neto, definido como la combinación del criterio de valoración principal de eficacia y hemorragia mayor.

  • El desenlace del beneficio clínico neto ocurrió en 51/1731 (2.9%) pacientes que recibieron rivaroxabán, en comparación con 73/1718 (4.2%) pacientes que recibieron enoxaparina/AVK (cociente de riesgos: 0.67; intervalo de confianza del 95%: 0.47–0.95; p= 0.03)

Las tasas de eventos adversos fueron similares en los dos grupos de tratamiento durante el periodo de tratamiento

Adverse event rivaroxaban enoxaparin vka

IC, intervalo de confianza; TVP, trombosis venosa profunda; INR, cociente normalizado internacional; EP, embolia pulmonar; AVK, antagonista de la vitamina K; ETV, enfermedad tromboembólica venosa.

Diseño de EINSTEIN PE6

Terapia con un solo medicamento con rivaroxabán por vía oral vs. terapia doble con enoxaparina por vía subcutánea y AVK por vía oral.

La EP es la complicación más grave de la TVP. Se asocia a una mortalidad considerable y a menudo no se diagnostica.3 Hasta el 26 % de los pacientes con EP no tratada y diagnosticada clínicamente fallecen en un lapso de 2 semanas.4 El tratamiento estándar actual es la terapia parenteral inicial (con heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular o fondaparinux) más un AVK seguido del manejo a largo plazo con un AVK solo ajustado mediante INR.5 El tratamiento a corto plazo con terapia anticoagulante convencional es eficaz, pero el manejo a largo plazo con terapia con AVK es difícil. Muchas de estas dificultades se relacionan con las limitaciones de la terapia con AVK, las cuales incluyen lo siguiente:2

  • Ventana terapéutica estrecha
  • Necesidad de monitoreo de la coagulación y ajustes de la dosis frecuentes
  • Múltiples interacciones con alimentos y con medicamentos
  • Limitaciones en el estilo de vida

Rivaroxabán, como nuevo anticoagulante por vía oral, supera muchas de estas limitaciones. Tiene un inicio de acción rápido, por lo que no necesita una terapia de transición con agentes parenterales. No requiere supervisión rutinaria de la coagulación y tiene menos interacciones con medicamentos que se recetan de forma frecuente; por lo tanto, rivaroxabán ofrece una opción terapéutica conveniente y simplificada para los pacientes, con un consecuente impacto positivo en la vida diaria.

Objetivo

El objetivo del estudio EINSTEIN PE fue determinar si un abordaje con un solo medicamento con rivaroxabán por vía oral es al menos tan eficaz como (no inferior a) la terapia doble con enoxaparina/AVK y comparar la seguridad de estos dos abordajes como tratamiento de los pacientes con EP aguda sintomática confirmada con o sin TVP sintomática.

Diseño del estudio

EINSTEIN PE fue un estudio aleatorizado, abierto, dirigido por eventos y de no inferioridad de 4833 pacientes con una duración del tratamiento predefinida de 3, 6 o 12 meses. Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria para que recibieran uno de las siguientes esquemas:

  • Rivaroxabán por vía oral de 15 mg dos veces al día por 3 semanas seguido de 20 mg una vez al día por el resto del periodo de tratamiento.
  • Enoxaparina por vía subcutánea ajustada por el peso corporal dos veces al día al menos por al menos 5 días más un AVK, seguido de un AVK solo con ajuste de dosis (INR objetivo de 2.0 a 3.0) por el resto del periodo de tratamiento.

Criterios de valoración

  • El criterio de valoración principal de eficacia fue ETV sintomática recurrente: la combinación de TVP recurrente o EP fatal o no fatal
  • El desenlace principal de seguridad fue la combinación de hemorragia mayor y no mayor clínicamente relevante; la hemorragia mayor se definió como hemorragia manifiesta asociada a cualquiera de lo siguiente:
    • Una disminución en la hemoglobina de 2 g/dl o más
    • Una transfusión de dos o más unidades de paquetes globulares o de sangre total
    • Que ocuriera en órgano vrítivo, como intracraneal o retroperitoneal
    • Muerte
Einstein dvt study design co (2)

Resultados del estudio EINSTEIN PE6

Eficacia y seguridad de rivaroxabán en el tratamiento de la embolia pulmonar

EINSTEIN PE demostró que rivaroxabán por vía oral fue al menos tan eficaz como (no inferior a) la terapia doble estándar con enoxaparina subcutánea más AVK seguido de AVK solo como tratamiento de la EP aguda sintomática con o sin TVP sintomática.También demostró que rivaroxabán tuvo una tasa similar de hemorragia clínicamente relevante que la terapia estándar, además redujo significativamente la incidencia de hemorragia mayor.

En conclusión, el estudio EINSTEIN PE demuestra que rivaroxabán por vía oral es una solución sencilla y eficaz de un solo medicamento para el tratamiento de la EP aguda con o sin TVP sintomática, con un mejor perfil riesgo-beneficio en contraste con el tratamiento estándar.

Características demográficas de los pacientes

Se realizó una correlación adecuada en los dos grupos del estudio, con características demográficas y clínicas similares:

  • Edad media: ~58 años
  • ~53 % era de sexo masculino
  • ~83 % tenía un peso corporal >50 a 100 kg
  • ~66 % tenía una depuración de creatinina ≥80 ml/min y otro 25 % se clasificó con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina de 50–79 ml/min)
  • ~24 % tenía EP extensa (que involucra múltiples lóbulos y más del 25 % de toda la vasculatura pulmonar)
  • ~25 % tenía TVP sintomática concomitante
  • ~19 % había experimentado un evento tromboembólico venoso antes de la EP aguda sintomática confirmada por medios objetivos, el cual los hizo aptos para incluirlos en el estudio

Criterio de valoración principal de eficacia: la terapia con un solo medicamento con rivaroxabán fue no inferior a la terapia doble con enoxaparina más AVK como tratamiento de EP aguda

El desenlace primario de eficacia (combinación de EP no fatal o fatal, o de TVP) ocurrió en 50/2419 (2.1%) pacientes tratados con rivaroxabán, en contraste con 44/2413 (1.8%) pacientes tratados con terapia estándar (p= 0.003 para la no inferioridad).

Einstein pe primary efficacy endpoint

Fuente: The EINSTEIN PE Investigators. (2012). AVK, antagonista de la vitamina K.

Desenlaces clínicos en cada grupo de estudio

Clinical outcomes in each study group

Fuente: The EINSTEIN PE Investigators. (2012). AVK, antagonista de la vitamina K.
*Combinación de EP no fatal o fatal

IC, intervalo de confianza; TVP, trombosis venosa profunda; EP, embolia pulmonar; AVK, antagonista de la vitamina K; ETV, enfermedad tromboembólica venosa.

Rivaroxabán tuvo tasas similares de hemorragia clínicamente relevante en comparación con la terapia estándar, además redujo la hemorragia mayor en un 51%

En el estudio EINSTEIN PE, la tasa de hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante en los pacientes que recibieron rivaroxabán fue similar a la de la terapia estándar. Es importante indicar que la hemorragia mayor se redujo significativamente en los pacientes que recibieron rivaroxabán en comparación con los pacientes que recibieron terapia estándar (p= 0.003) y las tasas de hemorragia en órgano crítico fueron considerablemente menores.

Safety outcome rivaroxaban vs enoxaparin hazard ratio

IC, intervalo de confianza; EP, embolia pulmonar; AVK, antagonista de la vitamina K.

Rivaroxabán ofrece un beneficio clínico neto comparable al de la terapia estándar

El beneficio clínico neto, definido como la combinación del criterio de valoración principal de eficacia y hemorragia mayor, fue un criterio secundario de valoración clave en el estudio EINSTEIN PE.

En el estudio EINSTEIN PE, rivaroxabán tuvo un beneficio clínico neto similar en comparación con enoxaparina más AVK seguido de AVK solo, con una menor cantidad de eventos.

  • El desenlace del beneficio clínico neto ocurrió en 83/2419 (3.4%) pacientes que recibieron rivaroxabán en contraste con 96/2413 (4.0%) pacientes que recibieron terapia estándar (cociente de riesgos, 0.85; intervalo de confianza del 95%, 0.63–1.14; p = 0.28)

Las tasas de eventos adversos fueron similares en los dos grupos de tratamiento durante el periodo de tratamiento

Adverse event rivaroxaban vs enoxaparin vka

AVK, antagonista de la vitamina K.

Diseño de EINSTEIN EXT5

La prevención a largo plazo de la ETV sintomática recurrente

El tratamiento eficaz de un evento tromboembólico venoso agudo reduce notablemente el riesgo de recurrencia, desde un estimado del 25 % hasta alrededor del 3 % durante los primeros 6 a 12 meses. Sin embargo, la duración óptima de la terapia de anticoagulación después de un evento agudo sigue siendo tema de debate. El tratamiento con AVK más allá de 1 año se asocia a un riesgo anual de hemorragia mayor del 1 al 2 %,5 y los médicos deben sopesar los riesgos a largo plazo de ETV recurrente si la anticoagulación se suspende vs. el riesgo de hemorragia con la continuación de la terapia y la dificultad de la atención médica que conlleva esta terapia. El manejo a largo plazo con terapia con AVK es difícil y muchas de estas dificultades se relacionan con las limitaciones de la terapia con AVK, las cuales incluyen:2

  • Ventana terapéutica estrecha
  • Necesidad de monitoreo de la coagulación y ajustes de la dosis frecuentes
  • Múltiples interacciones con alimentos y con medicamentos
  • Limitaciones en el estilo de vida

Rivaroxabán, como un anticoagulante por vía oral nuevo, simplifica el tratamiento de la TVP y la prevención de la TVP y la EP recurrentes. No requiere monitoreo rutinario de la coagulación y tiene menos interacciones con medicamentos que se recetan de forma frecuente; por lo tanto, rivaroxabán ofrece una opción terapéutica conveniente y simplificada para los pacientes, con el consecuente impacto positivo en la vida diaria.

Objetivo

El objetivo principal de eficacia del estudio EINSTEIN EXT fue demostrar que la dosis fija de rivaroxabán por vía oral (20 mg una vez al día) era superior a placebo para la prevención secundaria a largo plazo de ETV recurrente en pacientes con TVP o EP sintomáticas que habían finalizado de 6 a 12 meses de tratamiento para ETV ya sea con AVK o con rivaroxabán, y en quienes no hubo certeza clínica en cuanto a continuar o no la anticoagulación. También se evaluó la seguridad.

Diseño del estudio

EINSTEIN EXT fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, dirigido por eventos y de superioridad de 1197 pacientes en los cuales no había una certeza terapéutcia en cuanto a continuar la terapia con AVK. Los pacientes que finalizaron los estudios EINSTEIN DVT o EINSTEIN PE podían ser reclutados en el estudio EINSTEIN EXT. Además, los pacientes que no habían participado en estos estudios también fueron reclutados si habían recibido tratamiento con un AVK hasta ser aleatorizados después de un diagnóstico inicial de TVP o de EP. Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria a uno de los siguientes esquemas:

  • Rivaroxabán, comprimido de 20 mg una vez al día
  • Placebo una vez al día

En los dos grupos, la duración del tratamiento fue de 6 o 12 meses.

Einstein dvt study design co 3

Criterios de valoración

  • El criterio de valoración primario de eficacia fue ETV sintomática recurrente: la combinación de TVP recurrente o EP fatal o no fatal. El desenlace primario de seguridad fue hemorragia mayor, definida como hemorragia manifiesta asociada a cualquiera de los siguientes:
    • Una disminución en la hemoglobina de 2 g/dl o más
    • Una transfusión de dos o más unidades de paquetes globulares o de sangre total
    • Que ocurriera en órgano crítico: intracraneal o retroperitoneal
    • Muerte

Resultados del estudio EINSTEIN EXT5

Eficacia y seguridad de rivaroxabán para la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa recurrente

El estudio EINSTEIN EXT cumplió su criterio de valoración primario de eficacia y mostró que rivaroxabán con duración extendida (20 mg una vez al día por 6 a 12 meses) fue superior —en comparación con placebo— para la prevención de la ETV recurrente en los pacientes que ya habían finalizado de 6 a 12 meses de tratamiento para ETV ya sea con rivaroxabán o con un AVK.

Rivaroxabán mostró un perfil riesgo-beneficio favorable, como se demostró mediante una mejoría significativa en el beneficio clínico neto, el cual se definió como la combinación del desenlace primario de eficacia y hemorragia mayor.

En conclusión, el estudio EINSTEIN EXT demostró que rivaroxabán ofrece una prevención eficaz a largo plazo de la ETV recurrente con un perfil de seguridad alentador.

Características demográficas de los pacientes

Al entrar en el estudio, los pacientes en los grupos de rivaroxabán y de placebo tenían características demográficas y clínicas similares:

  • Edad media: ~58 años
  • ~58% era de sexo masculino
  • ~82% tenía un peso corporal >50–100 kg
  • ~62% tenía una depuración de creatinina ≥80 ml/min y otro 22% se clasificó con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina de 50–79 ml/min)
  • ~16% había experimentado un evento tromboembólico venoso antes de la trombosis venosa profunda (TVP) o la embolia pulmonar (EP) que los hizo aptos para incluirlos en el estudio

Criterio de valoración primario de eficacia: reducción del riesgo relativo del 82% con rivaroxabán

El estudio EINSTEIN EXT incluyó a pacientes en quienes no había certeza clínica en cuanto a si continuar o suspender la terapia anticoagulante después de la profilaxis inicial por 6 a 12 meses con un AVK o con rivaroxabán. Este estudio mostró que la anticoagulación con rivaroxabán por 6 o 12 meses adicionales fue superior al placebo para la prevención a largo plazo de la ETV sintomática recurrente. También mostró que sigue existiendo un riesgo sostenido de recurrencia en los pacientes con TVP o con EP sintomáticas después de la terapia anticoagulante inicial por 6 a 12 meses.

  • Para prevenir un evento tromboembólico venoso, únicamente 15 pacientes necesitan tratarse con rivaroxabán1
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Fuente: The EINSTEIN Investigators. (2010).

Clinical outcomes in each study group

Combinación de EP no fatal o fatal, o TVP.
IC, intervalo de confianza; TVP, trombosis venosa profunda; EP, embolia pulmonar; AVK, antagonista de la vitamina K; ETV, enfermedad tromboembólica venosa.

Desenlace de seguridad: la incidencia de hemorragia mayor fue baja en el grupo de rivaroxabán

El desenlace principal de seguridad fue hemorragia mayor, la cual fue baja y ocurrió en 4/598 (0.7%) pacientes en el grupo de rivaroxabán y en ningún paciente en el grupo de placebo, lo que produjo una diferencia no significativa (p = 0.11). Ninguno de los casos de hemorragia mayor en el grupo de rivaroxabán ocurrió en órgano crítico, aunque estos se asociaron a una disminución de hemoglobina ≥2 g/dl, transfusión ≥2 unidades o ambos. Los eventos más frecuentes de hemorragia no mayor clínicamente relevante en el grupo de rivaroxabán fueron hematuria (9/32), epistaxis (8/32) y sangrado rectal (7/32); se presentó un evento de hemorragia gastrointestinal (1/32).

Einstein results table5_0

Rivaroxabán ofrece un beneficio clínico neto superior.

En comparación con el placebo, rivaroxabán proporcionó un beneficio clínico neto significativamente mejor; un criterio secundario de valoración preespecificado que se definió como la combinación del criterio de valoración principal de eficacia y hemorragia mayor. Este resultado ocurrió en 12/602 (2.0%) pacientes que recibieron rivaroxabán y en 42/594 (7. 1%) pacientes que recibieron placebo (cociente de riesgos de 0.28; IC del 95%, 0.15–0.53; p <0.001).

 

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Referencias

© 2020 Bayer AG

Este sitio web contiene información sobre Xarelto® (rivaroxabán), la cual está fundamentada en el resumen de las características del producto (SPC) que aprobó la Comisión Europea. Su propósito es ofrecer información al público internacional fuera de los Estados Unidos y el Reino Unido.

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Fecha de la última actualización: 05/02/2020